Nach ihrem erfolgreichen Debüt als Yniold in »Pelléas et Mélisande« (Edinburgh und Glasgow 2005) und in der Titelrolle von Bernardo Pasquinis »Il martirio di Sant'Agnese« (Innsbrucker Festwochen der Alten Musik 2008) baute Emmanuelle de Negri eine dauerhafte Verbindung zu William Christie und Les Arts Florissants auf, für die sie u. a. Purcells »The Fairy Queen«, »The Indian Queen« und »Dido and Aeneas«, Händels »Susanna« und »Silete venti«, Monteverdis »Selva morale e spirituale« sowie zahlreiche Rollen in französischen Barockopern sang, darunter Rameaus »Hippolyte et Aricie« (in Aix-en-Provence und Glyndebourne) und »Platée« (am Theater an der Wien, an der Opéra-Comique und in New York), Lullys »Atys« und Campras »Les fêtes vénitiennes« (an der Opéra-Comique). Daneben tritt sie regelmäßig mit weiteren Alte-Musik-Ensembles auf. Mit Emmanuelle Haïm und dem Concert d'Astrée sang sie in Rameaus »Castor et Pollux« und »Les Boréades«.
Weitere Opernrollen reichen von La Musica (»L'Orfeo«), Amastre (»Serse«) und Erinice (»Zoroastre«) über Papagena, Susanna (»Le nozze di Figaro«) und Despina (»Così fan tutte«) bis hin zu Cupido (»Orpheus in der Unterwelt«) und Mélisande (»Ariane et Barbe-Bleue«). 
Ihre Diskographie umfasst Caldaras »Maddalena ai piedi di Cristo«, Rameaus »Dardanus« und »Castor et Pollux«, Lullys »Atys«, das Album »Bien que l'amour« mit William Christie und Glucks »Orfeo ed Euridice« unter Laurence Equilbey.